A pesar de estas dificultades, su contacto con el mundo de la televisión comenzó prácticamente desde el inicio de su vida. Debido a la carrera de su madre, Applegate tuvo sus primeras apariciones frente a las cámaras siendo apenas una bebé. De hecho, participó junto a ella en la conocida telenovela Days of Our Lives cuando tenía apenas un año. Incluso antes, a los tres meses de edad, apareció en un anuncio publicitario.
Con el paso del tiempo, su presencia en la industria fue creciendo. A los diez años debutó en el cine con la película Jaws of Satan, y poco después participó en diversas producciones televisivas. Entre ellas se destaca su aparición interpretando a una joven Grace Kelly en una película biográfica para televisión.
El verdadero salto a la fama llegaría en 1987 cuando consiguió un papel en la popular comedia Married… With Children. Allí interpretó al personaje de Kelly Bundy, una adolescente conocida por su personalidad despreocupada y su imagen llamativa. El programa se convirtió en un gran éxito televisivo y transformó a Applegate en una figura muy reconocida en Estados Unidos.
Aunque el personaje la posicionó como una de las jóvenes estrellas de la época, ella misma explicó en entrevistas que existían grandes diferencias entre su personalidad real y la del personaje. En una conversación con The Boston Globe comentó con humor: “No digo que sea Mary Poppins ni nada por el estilo, pero definitivamente no soy la tonta que ella es”.
